Kapten kesayangan kita kembali menyelematkan bumi. Setelah membeku selama puluhan tahun dan kemudian ditugaskan bersama The Avengers untuk menumpas niat jahat Loki, Captain America (Chris Evans) kembali mendapat tugas baru. Kali ini, ia mendapat misi yang membuatnya semakin teguh menjadi seorang kapten sejati.
Captain America yang punya nama asli Steve Rogers ini terlibat dalam misi rumit yang melibatkan S.H.I.E.L.D. Suatu kejadian buruk menimpa organisasi agen besar tersebut. Salah satunya menimpa pimpinan S.H.I.E.L.D., Nick Fury (Samuel L. Jackson). Fury mengetahui rahasia besar S.H.I.E.L.D. yang kemudian membuatnya kehilangan nyawa. Sesaat sebelum menghembuskan nafas terakhir, Fury sempat berpesan kepada Rogers untuk tidak mempercayai siapa pun. Ia juga sempat memberikan sebuah flash disk ke tangan Rogers.
Walau Captain America berusaha untuk tidak mempercayai siapa pun, ia enggak beraksi seorang diri. Ada teman-teman yang selalu bisa diandalkan dan bisa membantunya, seperti Black Widow alias Natasha Romanoff (Scarlett Johansson) dan Falcon alias Sam Wilson (Anthony Mackie).
Karena Rogers enggak mau berkompromi dengan S.H.I.E.L.D. dan menyampaikan apa saja yang diberitahukan Fury sebelum meninggal, S.H.I.E.L.D. pun ditugaskan untuk mengejar Rogers dan kawan-kawan. Di saat pengejaran itu, Rogers mendapati kenyataan bahwa musuhnya bukanlah musuh biasa.
Petunjuk demi petunjuk membawa Rogers dan kawan-kawan pada dugaan bahwa Alexander Pierce (Robert Redford), atasan Fury, yang merencanakan misi jahat ini. Tapi, apakah bentuk kejahatan itu?
Rogers pun enggak menyangka kalau misi jahat Pierce melibatkan seluruh masa lalu Captain America. Siapakah yang kembali muncul di masa kini dan apa gerangan yang sesungguhnya terjadi? Kenapa mereka, yang ada di masa lalu Rogers, kembali tampil di jaman yang modern? Hmm... Apakah Rogers bukan satu-satunya manusia beku?